Un artículo publicado en Drugs explora la evolución del pensamiento regulador en torno a los biosimilares, que ahora se está alejando del requisito predeterminado de realizar estudios de eficacia clínica (EEC) para su aprobación [1]. Esto le sigue a la publicación, el 1 de abril de 2025, del ‘borrador del documento de reflexión de la EMA sobre un enfoque clínico adaptado en el desarrollo de biosimilares’ [2].
‘El Enfoque Adaptado para Biosimilares: Expectativas y Requisitos’, coescrito por investigadores de toda Europa, expone cómo el marco regulador de los biosimilares está evolucionando hacia un enfoque adaptado, en el que los EEC ya no se consideran necesarios por defecto. El artículo revisa la creciente evidencia que demuestra que los datos analíticos, funcionales y farmacocinéticos robustos son suficientes para demostrar la biosimilitud, particularmente en el caso de anticuerpos monoclonales y proteínas de fusión. Los autores argumentan que los EEC aportan poco valor científico y, con frecuencia, no logran resolver incertidumbres que provienen de discrepancias en la calidad o la funcionalidad.
Basándose en análisis retrospectivos de aprobaciones de biosimilares, muestran que las decisiones regulatorias se han alineado de forma constante con los datos de calidad, y no con los resultados de los EEC. El artículo también señala que los EEC pueden carecer de la sensibilidad necesaria para detectar diferencias clínicamente relevantes y generar resultados inconsistentes. Los autores proponen que el desarrollo de biosimilares se base en evaluaciones caso por caso, reservando los EEC solo para situaciones en las que resulten indispensables, garantizando así el rigor científico sin realizar ensayos clínicos innecesarios.
El artículo destaca que, en el contexto del desarrollo adaptado de biosimilares, donde los EEC podrían dejar de ser obligatorios, la demostración de biosimilitud se basa en un ejercicio sólido de comparabilidad analítica, respaldado por datos farmacocinéticos e inmunogénicos. Los avances en las técnicas analíticas y décadas de experiencia reguladora han llevado a un consenso global sobre el hecho de que los EEC a menudo no son lo suficientemente sensibles para detectar diferencias sutiles relevantes para la biosimilitud, lo que ha llevado a los organismos reguladores a reconsiderar su necesidad. La eliminación del requisito de los EEC del proceso de evaluación de biosimilitud ya ha sido abordada en otras publicaciones recientes y está siendo analizada por autoridades regulatorias en varias regiones [3, 4].
Actualmente, el desarrollo de un biosimilar se centra en una caracterización fisicoquímica y funcional detallada, con ensayos diseñados en torno al mecanismo de acción conocido. Estos ensayos identifican los atributos críticos de calidad (CQA, por sus siglas en inglés) que deben coincidir con el rango de variabilidad establecido del producto de referencia. Si se detectan diferencias, estas deben justificarse con evidencia que demuestre su irrelevancia clínica. Este modelo refleja prácticas regulatorias de larga data utilizadas para aprobar cambios en la fabricación de biológicos originales, donde la comparabilidad analítica, y no los ensayos clínicos, suele ser suficiente.
El artículo también enfatiza que la variabilidad analítica es inherente a los productos biológicos, y que los rangos de similitud se establecen utilizando múltiples lotes del producto de referencia. El objetivo es asegurar que cualquier diferencia se mantenga dentro de umbrales clínicamente irrelevantes. Los estudios farmacocinéticos complementarios, realizados en voluntarios sanos o en pacientes, refuerzan aún más la biosimilitud, ya que a menudo detectan datos de seguridad e inmunogenicidad con mayor sensibilidad que los EEC. Estos estudios pueden adaptarse, por ejemplo, con múltiples dosis o duración prolongada, para identificar respuestas inmunitarias tardías.
En la mayoría de los casos, una combinación de evidencia fisicoquímica, funcional y farmacocinética de última generación es suficiente para demostrar la biosimilitud sin necesidad de EEC. La farmacovigilancia postcomercialización sigue confirmando perfiles de seguridad comparables entre biosimilares y productos de referencia. En última instancia, el enfoque adaptado mantiene altos estándares científicos a la vez que elimina ensayos clínicos innecesarios, siempre que los datos analíticos y farmacocinéticos proporcionen evidencia clara de biosimilitud.
El artículo subraya que los EEC todavía podrían ser necesarios en ciertos casos, como cuando el mecanismo de acción es desconocido o poco comprendido, como ocurre con los conjugados anticuerpo-fármaco o las terapias celulares. También pueden ser requeridos para productos altamente heterogéneos o insuficientemente caracterizados, donde los métodos analíticos no pueden evaluar plenamente la similitud. Además, para biológicos administrados localmente o aquellos con problemas conocidos de seguridad o inmunogenicidad, los EEC pueden ser necesarios si los estudios farmacocinéticos no ofrecen información adecuada sobre seguridad o eficacia.
En conclusión, los autores señalan que la biosimilitud puede confirmarse, en general, sin recurrir a los EEC, utilizando un enfoque de totalidad de evidencia centrado en pruebas analíticas y funcionales avanzadas, apoyadas por estudios farmacocinéticos. Los EEC deben reservarse exclusivamente para resolver incertidumbres no resueltas. Alinear los procesos de fabricación con los del producto de referencia suele ser más eficaz que los ensayos clínicos. La armonización regulatoria global y la educación de las partes interesadas son esenciales para garantizar la confianza y claridad en el desarrollo de biosimilares.
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Referencias
1. The Tailored Biosimilar Approach: Expectations and Requirements. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40169518/
2. GaBI Online - Generics and Biosimilars Initiative. Advances in EMA plans to streamline biosimilar assessment[www.gabionline.net]. Mol, Belgium: Pro Pharma Communications International; [cited 2025 May 27]. Available from: www.gabionline.net/guidelines/advances-in-ema-plans-to-streamline-biosimilar-assessment
3. GaBI Online - Generics and Biosimilars Initiative. Comparative efficacy studies: where are we now? [www.gabionline.net]. Mol, Belgium: Pro Pharma Communications International; [cited 2025 May 27]. Available from: www.gabionline.net/biosimilars/research/comparative-efficacy-studies-where-are-we-now
4. Kurki P. Comparative efficacy studies of biosimilars: data versus theoretical risks, beliefs, and comfort. Generics and Biosimilars Initiative Journal (GaBI Journal). 2024;13(1):23-6. doi:10.5639/gabij.2024.1301.00
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